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陆舜教授,免疫肿瘤治疗元年即将到来

文章作者:养生知识 上传时间:2019-10-05

导读

“今天一个免疫治疗药物相当于十年前三个药物的效果,这话绝对是有道理的。”

近年来,免疫治疗作为一种创新治疗方式已成为肿瘤治疗领域的热点。

2017年12月17日,CSCO 2017广州国际肿瘤免疫治疗论坛于广州成功召开。在百时美施贵宝组织的卫星会上,吉林大学第一医院肿瘤中心主任崔久嵬教授,华西医院胸部肿瘤科副主任王永生教授分别对非鳞非小细胞肺癌和鳞状NSCLC的免疫治疗最新进展进行了精彩解读,以下是详细内容。

陆舜教授说,在美国去年和今年的ASCO大会上,热门讨论话题已经悄悄由“Targeted Therapy”变成了“Immunotherapy”,肿瘤科医生会称自己为“Immune oncologist”,表明了肿瘤免疫治疗近年来的飞速发展。

由中国临床肿瘤学会、CSCO 免疫治疗专家委员会主办的「CSCO 第二届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛」于 2018 年 3 月 15 日~17 日在重庆召开。

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十年前,我们用“Bevacizumab+铂类+紫杉醇”一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC),中位总生存期在12个月左右,而现在,单药Nivolumab用作二线治疗的总生存期就能达到1年。

2018 年,肿瘤免疫治疗药物将会在中国陆续上市,预示着「肿瘤免疫治疗的中国元年」即将到来。

非鳞NSCLC治疗新进展

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与会期间,CSCO 免疫治疗专家委员会主任委员、解放军济南总医院副院长王宝成教授、解放军第 307 医院全军肿瘤中心肺部肿瘤科刘晓晴教授接受了丁香园的采访,两位教授围绕当前我国肿瘤免疫治疗热点话题进行了深入探讨。

崔教授介绍道,非鳞NSCLC是肺癌的主要亚型之一。虽然驱动基因阳性的非鳞NSCLC患者通过靶向药物治疗已得到了一定的生存延长。即便如此,晚期NSCLC患者的5年总生存期也仅有4.5%,仍有很大提升的空间。

陆舜教授在“第二届肺癌长江论坛”上报告肺癌免疫治疗进展

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免疫治疗分为两大类:主动免疫(作用于免疫系统本身)、被动免疫(作用于肿瘤)。

图 1 访谈现场照片

2015年,随着PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂的兴起,NSCLC正式进入了免疫治疗时代。

主动免疫包括:细胞因子(增强机体免疫功能);治疗性疫苗(抗原依赖);调节T细胞功能的免疫关卡抑制剂(非抗原依赖)如CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂。

免疫元年

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被动免疫包括:单克隆抗体(巴维昔单抗、GFR单抗)、过继免疫治疗(CART)。

晚期肺癌患者长期生存获益可期

免疫治疗在非鳞NSCLC的二线治疗中有三个经典的临床研究,分别为Checkmate 057,KEYNOTE 010和OAK。这三个研究均表明,接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗较标准二线化疗多西他赛相比,可以显著延长患者的无进展生存期,奠定了二线治疗的基础。

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肺癌是中国发病率和死亡率最高的癌症,其中非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型,约占所有肺癌患者的 85%。

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免疫治疗在NSCLC治疗领域的飞速发展

约有 25%-30% 的非小细胞肺癌为鳞状细胞癌,约 50%-65% 为非鳞非小细胞肺癌。据了解,我国 68% 的肺癌患者被诊断时已是晚期,而晚期 NSCLC 既往的 5 年总生存率小于 5%,获得长期生存仍然是患者最迫切的需求。

并且在安全性方面,几种药物也要优于多西他赛。PD-1/PD-L1抑制剂的3-4级不良反应发生率仅为10-16%左右。

目前已知的免疫关卡抑制剂有很多很多。其中,PD-1抑制剂可谓开启了肺癌免疫治疗新时代:

在过去的几年里,靶向治疗给驱动基因阳性的非鳞非小细胞肺癌患者带来了显著的获益,对于有明显驱动基因或是有融合基因的患者,目前临床上首推分子靶向治疗。

2018年V1版NCCN NSCLC指南中也将Nivolumab等PD-1、PD-L1抑制剂作为二线治疗的首选方案进行推荐。

2011年,第一个免疫检测点抑制剂(ipilimumab)批准治疗晚期黑色素瘤(US);

而驱动基因阴性的患者目前依然以化疗为主,在一线治疗中,化疗总体 OS 为 10 个月左右,加上抗血管生成治疗也只有 12 个月左右。

随着时间进一步推移,长期随访数据也进一步公布。首个PD-1抑制剂治疗NSCLC的临床研究CA209-003表明,既往接受过1-5线治疗的晚期NSCLC患者接受Nivolumab治疗,5年OS可达16%,非鳞癌患者可达15%。并且,75%的5年存活患者仍处应答状态。

2013年,第一个免疫检测点抑制剂(ipilimumab)批准治疗晚期黑色素瘤(EU);

而对于鳞癌患者,因其驱动基因靶点少、生存率低,治疗手段非常有限,二线治疗的标准方案只能给患者带来 5~7 个月的 OS 获益。

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2014年,Nivolumab被批准治疗晚期黑色素瘤(Japan);

对于没有驱动基因的 NSCLC 以及鳞癌患者而言,免疫肿瘤治疗的出现无疑为其带来了新的希望。

Checkmate 057研究也显示了Nivolumab的长期获益,3年OS可达18%。与靶向药物相比,免疫治疗有明显的OS“长拖尾”效应,这可能与肿瘤免疫应答的持续识别和记忆功能有一定关系。

2014年,Pembrolizumab与Nivolumab批准治疗晚期黑色素瘤(US);

刘晓晴教授介绍道,针对鳞癌的二线Ⅲ期临床研究(CheckMate-017)显示,无论 PD-L1 表达与否,使用 PD-1 抑制剂 nivolumab 治疗的患者都能获得长期生存获益,3 年生存率可达 16%。

目前在EGFR突变人群中,PD-1抑制剂的有效率相对较低,这可能与突变负荷较低、肿瘤微环境改变有关。而在EGFR TKIs耐药后T790M阴性患者中的临床研究正在进行中。

2015年,Nivolumab批准治疗晚期黑色素瘤(South Korea);

由于短期疗效和长期疗效均优于多西他赛,nivolumab 已被 NCCN NSCLC 指南推荐为肺鳞癌二线治疗的首选。

未来,拓展Biomarkers进一步筛选治疗人群,对联合其他疗法的进一步探索是非常有潜力的发展方向。

2015年,Nivolumab批准治疗鳞型NSCLC(US);

此外,CA209-003 研究的 5 年随访数据显示,接受 nivolumab 治疗的经治晚期 NSCLC 患者的 5 年总生存率可达 16%,且涵盖的是不同 PD-L1 表达水平以及肿瘤组织学类型的患者。「这都是非常惊人的进步。」

鳞癌治疗新进展

2015年,Nivolumab批准用于晚期黑色素瘤与鳞型NSCLC(EU);

王宝成教授表示,真正的免疫治疗在临床上的应用起步于 CTLA-4 抑制剂,十月革命一声炮响,第一炮就是百时美施贵宝的 ipilimumab,用于恶性黑色素瘤的治疗。

王永生教授指出,虽然大家公认最近NSCLC靶向治疗进展突飞猛进,但如果单论鳞癌,其治疗策略仍十分有限。化疗方面也没有突破和更新,二线治疗的标准方案为单药多西他赛。肺鳞癌的5年OS仅为1.6%,远逊于腺癌。随着以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗陆续问世,改变了鳞癌患者的诊疗现状。

2015年,Pembrolizumab批准用于晚期黑色素瘤(EU);

自 2011 年开始,国外已陆续有 6 个免疫检查点抑制剂获得 FDA 批准上市,覆盖 9 种肿瘤下的多个适应证。今年免疫检查点抑制剂将有望正式在中国获批上市,开启中国肿瘤治疗的「免疫元年」。

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2016年,Pembrolizumab批准用于PD-L1+ NSCLC(US);

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Checkmate 017是目前唯一一个单纯针对鳞癌PD-1抑制剂二线治疗疗效的Ⅲ期临床研究。

2016年,Nivolumab plus ipilimumab批准治疗晚期黑色素瘤(US);

图 2 王宝成教授:解放军济南总医院副院长,CSCO 免疫治疗专家委员会主任委员

其结果表明,既往接受过一线含铂两药化疗的ⅢB/Ⅳ期鳞癌患者,接受Nivolumab单药治疗中位OS为9.2个月,与多西他赛相比降低了41%的死亡风险。

2016年,Nivolumab批准用于非鳞NSCLC(US);

未来免疫治疗药物在我国获批的适应证将涉及黑色素瘤、肺癌、胃肠道、尿路上皮、肝癌等诸多领域。

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2016年,Atezolizumab批准用于晚期NSCLC;

目前免疫治疗已经从辅助治疗扩展到二线治疗,在很多肿瘤的治疗中,免疫治疗更是有望成为一线治疗,甚至是优先治疗。未来将有望在合适的人群中使用合适的药物,通过合适的联合来获得长期生存。

并且在总有效率、缓解持续时间方面,Nivolumab组也显著优于多西他赛组(ORR: 20% vs 9%; 中位DoR: 25.2月 vs 8.4个月)。

2016年,Pembrolizumab批准用于晚期NSCLC一线治疗。

分子标志物检测

在CA209-003研究的5年生存更新中,鳞癌患者的5年OS可达16%,与非鳞NSCLC患者的长期生存获益水平相同。

短短5年时间,已经有多个药物、不同瘤种,十多个适应症被获批,PD-1抑制剂作为NSCLC患者二线治疗 I 类推荐,也已经写入2016NCCN指南,改变了肺癌治疗的临床实践。

进一步深化精准医疗

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“关于这类药物,”陆舜教授说,“以后的探索方向一定是分为三类:探索可能的生物标记物、探索可能的联合治疗、探索一线治疗地位。”

在免疫治疗研究发展初期,生物标志物并未获得足够的关注。后来发现,虽然很多患者接受免疫治疗以后获益非常明显,但无论在一线、二线或者维持治疗中,获益的有效率或获益的时间还是较为有限,因此如何通过生物标志物来筛选获益人群成为业界关注的焦点。

并且,Checkmate 017、Checmate 063、OAK等多个研究表明,在鳞癌患者中PD-L1表达水平与疗效无相关性。

一、探索可能的生物标记物:

目前认可度较高的生物标志物包括 PD-L1,肿瘤突变负荷以及微卫星不稳定性等。

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**生物标记物:
**

从 CheckMate-017 研究看,鳞癌是免疫治疗的优势人群,无论 PD-L1 表达与否,患者都能获得长期生存获益。

在2018年第一版NSCLC NCCN指南中,Nivolumab等PD-1/PD-L1抑制剂也作为鳞癌患者的首选推荐方案。

免疫治疗其中一个重要的生物标记物就是PD-L1,PD-(L)1在不加选择的不同瘤种的患者中有效率为20%,经生物标记物筛选过后的有效率能提高到40%~50%。而目前存在的问题就是PD-L1表达检测的准确性。

而 CheckMate-057 研究显示,对于非鳞癌患者,PD-L1 表达越高,临床获益越多。尽管 PD-L1 作为生物标志物在有效人群筛选方面值得关注,然而其检测仍存在诸多技术问题,检测结果能否通用,以及检测的平台、抗体、组织的类型、取材时间、标本质量等都可能对检测结果造成影响。

并且,吸烟患者可能为接受Nivolumab治疗获益的优势人群,这可能与突变更多、新抗原的产生更多,进而使患者免疫原性更高有关。

鉴于此,国际肺癌研究协会(IASLC)联合美国癌症研究协会(AACR),对比2家诊断公司,4家生产PD-1/L1抑制剂的公司,开展研究比较4项PD-L1 IHC伴随诊断试剂盒与药物疗效之间的关系。

肿瘤突变负荷已成为免疫治疗的另一个潜在生物标志物,其首次得到关注是因为在对百时美施贵宝 nivolumab 的研究 CheckMate-026 研究进行回顾性分析时,发现在一些高 TMB 的患者中,与化疗相比, nivolumab 在 PFS 等方面具有明显的获益优势。

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结果显示,三项检测(PD-L1 IHC 28-8 pharmDx,PD-L1 IHC 22C3 pharmDx,SP-263)提示的效果大致相似,只有一项结果不太令人满意(SP-142),不同的抗体检测只能对应相应的药物,不能互相交叉。

而另外一个即将公布结果的前瞻性研究 CheckMate-227 也发现 TMB 可筛选从免疫治疗中获益的人群。

未来,免疫治疗的联合治疗可能是十分值得探索的方向,希望达到所有患者都能从我们的治疗中获益的目的。

最终,IASLC与AACR认为需要用生存质量来验证哪种检测方法更有效。

刘晓晴教授表示,未来 PD-L1 和 TMB 两个生物标志物可能很快就会在临床实践中得到普及和应用。

小结

半定量的生物标记物:

而 MSI,在包括结直肠癌等多个肿瘤领域也会得以应用。除上述三个生物标志物外,未来可能还有一些更多、甚至联合的检测手段,会更精准地指导免疫治疗。

1.Checkmate 017/057、KEYNOTE 010、OAK等研究表明,PD-1抑制剂治疗鳞癌、非鳞NSCLC均安全、有效。

KEYNOTE 001和KEYNOTE 010研究(n=2222)证实,如果把PD-L1表达分为阴性、弱阳性、全阳性,三者在人群中的比例大约各占1/3。

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2.接受PD-1抑制剂有效的鳞癌、非鳞NSCLC患者均可以从PD-1抑制剂中长期获益,5年OS约为16%。

KEYNOTE001研究中,既往未经治疗的、PD-L1高表达的肺癌二线治疗缓解率达到50%,这也为其后来一线治疗地位做了铺垫。

图 3 刘晓晴教授: 解放军第 307 医院全军肿瘤中心肺部肿瘤科

3.非鳞NSCLC接受PD-1抑制剂的疗效与PD-L1表达水平有关,在鳞癌患者中未见二者相关性。

其他潜在的标记物:

免疫治疗规范化管理

4.目前,Nivolumab等PD-1/PD-L1抑制剂已被NCCN指南作为NSCLC二线治疗的首选治疗策略。

基因突变数目越多,免疫原性越强。TCGA(目前最大的癌症基因信息数据库)的工作告诉我们,免疫原性最强的肿瘤为黑色素瘤,其次为肺鳞癌。这部分患者更易从免疫治疗中获益。

助力迎接肿瘤治疗新纪元

5.未来,免疫+免疫、免疫+其他疗法的联合治疗方案可能进一步改变NSCLC的治疗策略。

肿瘤突变负荷可以预测免疫治疗疗效。负荷太大,免疫细胞攻击肿瘤的难度较大;此外,肿瘤负荷高会向外周血中释放很多免疫抑制因子,免疫回调的难度会更大。总体评价,肿瘤负荷高的话,免疫治疗的难度相对较大。

「免疫治疗规范化管理项目」自 2017 年年底启动以来,已遴选了第一批 CSCO 免疫治疗专业委员会的合作机构,旨在把最规范、最科学、最标准的知识和技术推广到医护人员、患者和患者家属。

CSCO 2017 广州国际肿瘤免疫治疗论坛成功召开

二、探索可能的联合治疗:

以医院、或者一个大的科室为基础,将免疫治疗的相关知识、技术阐述清楚,做到科学规范,帮助医护人员在实际工作中选择合适的病人,处方合适的药物,使 I-O 治疗药物在肿瘤治疗过程当中发挥最好的作用。

免疫与免疫的联合是具有创新性的。“从免疫环上讲,CTLA-4是在启动敌情,PD-1/L1是在攻击肿瘤。”陆舜教授认为,免疫联合能达到较好的效果。

王宝成教授介绍道:「免疫治疗专业委员会将在五六月份在全国范围内分成六个大区陆续开展培训。

Checkmate012试验将Nivolumab和ipilimumab进行联合,总生存率较单药免疫治疗几乎翻了一倍。但联合治疗带来的相关副作用也非常值得重视。

与此同时,专委会还会组织青年学者赴海外在有免疫治疗实践经验的医院进行短期进修,让他们知道怎样选择病人、怎样治疗、怎样给药,怎样处理一般毒副反应和相应情况,加深感性认知。」

三、探索一线治疗地位:

王宝成教授提到,在编制教材、制定规则等方面,专家们为这一项目的推进做了很多工作。这一项目也得到了很多团体单位的支持,比如百时美施贵宝公司,在全国巡回培训、规范化管理项目推进等方面都提供了大力支持。

免疫治疗在一线中的使用包括三个方面:单药治疗PD-L1阳性、选择性/非选择性人群中联合化疗、选择性/非选择性人群中联合CTLA-4抑制剂。

未来希望能够继续通过学企协作,共同将中国免疫治疗推上新高度。

Ckeckmate-026和KEYNOTE-024是比较免疫治疗单药和标准化疗一线疗效的两个研究。二者最大的不同是PD-1的cut off 值。结果一喜一忧,KEYNOTE-024大获全胜。

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图 4 第一批 8 家医院「合作机构」授牌仪式

“新药研发就像搞马拉松,后来者居上也很常见。”陆舜教授说,目前施贵宝在等着三期临床研究Checkmate-227试验出炉,此试验计划入组1200多例患者,将Opdivo与Yervoy联合与标准一线化疗进行头对头比较,希望能重新夺回免疫治疗市场地位。

免疫治疗迈向 2.0 时代

默沙东与施贵宝“激烈厮杀”的过程中,罗氏制药也正在虎视眈眈:将免疫治疗+化疗对比化疗疗效。

机遇与挑战并存

AZ公司的MYSTIC研究也正在进行,中国已经失去了入组机会,陆舜教授透露,我们将重启Chinese MYSTIC研究。

刘晓晴教授分析了免疫治疗目前面对的机遇和挑战,她指出在肺癌免疫治疗领域,从 2014 年第一个 PD-1 抑制剂进入临床以后,仅仅三年左右的时间, PD-1 抑制剂在国际上已经有四个药物进入了国际指南推荐,这很大程度上基于免疫治疗独特的机制,以及其给患者带来的长久的生存获益。

如果KEYNOTE-024、IMpower 150、MYSTIC研究阳性,将会发生什么?

刘教授介绍道,目前在肺癌的一线、二线治疗,甚至在局部晚期非小细胞肺癌放化疗后的维持治疗上,PD-1/PD-L1 抑制剂都已经获得了适应证。

KEYNOTE-024:1/3的患者可以免于化疗。

国内免疫治疗的临床研究也正在进行中,预计今年下半年甚至更早,第一个 PD-1 抑制剂药物 nivolumab 可能就会应用于国内的临床实践。

IMpower 150:1/3的患者可以使用免疫+化疗,这在擅长使用传统化疗的我国更加实用。

王宝成教授表示,免疫治疗 2.0 有两个关健词,一个是精准,一个是联合,有些患者可能一开始就要跟常规的治疗手段进行联合,才能获得更好的疗效,而如何联合、何时联合是医生需要考虑的重点问题。

MYSTIC:免疫联合将“拿下”剩余1/3的PD-L1阴性患者的一线治疗。

刘晓晴教授认为,免疫联合治疗是目前研发的核心策略。免疫联合治疗具有相应的生物学理论基础及相关的前期临床探索证据提示。

留给化疗的空间将会非常有限。

部分「冷肿瘤」患者 PD-1/PD-L1 抑制剂单药使用可能不能达到预期的疗效。对于这部分患者,正在尝试联合化疗、放疗等常规治疗手段,使被杀伤的肿瘤细胞释放肿瘤抗原;或者联合其他免疫治疗方式,如 CTLA-4 抑制剂,让更多的 T 细胞活化,使「冷肿瘤」转变成「热肿瘤」,在这个基础上,再联合 PD-1/PD-L1 抑制剂免疫治疗可能能让更广的人群实现长期生存。

目前,对非小细胞肺癌(NSCLC)的分类已经发生了大改变,初始治疗的患者,需要检测驱动基因和PD-L1。中国也已经启动了免疫治疗在小细胞肺癌(SCLC)二线中的研究,随着实验结果出炉,SCLC的二线治疗方案也将被改写。

因此,免疫治疗要怎样进行一种科学、合理、有效的联合,以发挥免疫治疗最大的疗效,是值得在未来或目前的临床实践中重点关注或着重解决的问题。

原出处链接

小结

目前,包括百时美施贵宝在内的多家药企正积极开展临床研究,致力于将肿瘤免疫治疗加速带入中国。

刘教授呼吁在免疫治疗药物上市以后将其快速纳入医保,让患者用好药、好用药。相信在不远的将来,我国患者将获益于肿瘤免疫治疗。

(部分内容摘自 BMS 研究数据)

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